Witzighausen umfasste gegen Ende des 15. Jahrhunderts zwölf Lehen. Im Jahr 1515 saßen dort 90 Hintersassen (Landleute ohne geschlossene Güter) der Herrschaft.
1481 wurde von den Kirchbergern eine Kaplanei an der Kapelle zu Witzighausen gestiftet und mit zwei Dritteln des Zehnten zu Erbishofen dotiert. Im Jahr 1741 wurde zur besseren Besorgung der stark aufgeblühten Wallfahrt ein weiteres Benefizium in Witzighausen gestiftet, allerdings blieb der Ort kirchlich eine Filiale der Pfarrei Aufheim. Erst 1787 wurde er zur Pfarrkuratie erhoben und 1865 dann selbstständige Pfarrei. Die heutige Pfarrkirche wurde 1738-40 von Christian Wiedemann aus Oberelchingen als Wallfahrtskirche zu „Unserer lieben Frau“ erbaut, vom Wessobrunner Meister Gottlieb Finsterwalder mit Stukkaturen versehen und von dem berühmten Kunstmaler Christoph Thomas Scheffler aus Augsburg mit herrlichen Fresken ausgeziert. Von ihm stammt auch das Bild der Geburt Christi im oberen Teil des Hochaltars. Die sechs Bilder der beiden Seitenaltäre wurden 1781 von Konrad Huber angefertigt.

Die Witzighausener Kirche wird mit Recht als wahres Schatzkästchen der Rokokokunst gerühmt.
1878 wird Witzighausen Bahnstation der Vicinalbahn Senden-Weißenhorn. Zu dieser Zeit waren die wichtigsten Wirtschaftsunternehmen vor Ort die Ziegeleien Unglert (gegr. 1820) und Schwarz (gegr. 1870-1880). Das Dorf zählte damals 20 Häuser mit 106 Einwohnern. Am 23. September 1966 fuhr der letzte Personenzug mit Halt am Bahnhof Witzighausen.
Die Gemeinde Witzighausen wurde zum 1. Juli 1972 in den Markt Senden eingegliedert.